济南实验室顾晓松院士、江春平教授及吴俊华教授团队在《Communications Medicine》发表研究：胸腺五肽通过调控巨噬细胞和 CD8⁺T细胞增强腺病毒溶瘤治疗效果

近期，济南实验室顾晓松院士、实验室副主任江春平教授及 PI 吴俊华教授团队研究发现，胸腺五肽（TP5）与腺病毒（ADV）联合用药可重编程肿瘤微环境，增加促炎型巨噬细胞与 CD8⁺ T 细胞的肿瘤浸润水平，显著提升抗肿瘤疗效，并可诱导机体产生长期免疫记忆。该研究论文题为Thymopentin enhances adenoviral oncolytic therapy by regulating macrophages and CD8+ T cells，发表于《Communications Medicine》（Q1 区，IF=7.4）。南京大学医药生物技术国家重点实验室孔令凯、刘跨、刘燕、崔华伟为该论文共同第一作者，济南微生态生物医学省实验室为论文通讯作者第一单位。

癌症仍是全球重大公共健康难题。免疫治疗作为新兴肿瘤治疗手段备受关注，该疗法主要依靠机体自身免疫系统识别并杀伤肿瘤细胞，具备优异的特异性与持久性。以免疫检查点抑制剂为代表的药物已在多种恶性肿瘤治疗中取得显著疗效，但仍存在部分患者治疗无效或肿瘤复发的问题。溶瘤病毒（OVs）可特异性感染、复制并裂解肿瘤细胞，且对正常细胞无损伤，是实体瘤治疗极具前景的技术方向。现阶段多数溶瘤病毒疗法会搭配至少一种其他治疗手段或抗肿瘤药物，例如联用 CTLA-4 抗体，或是通过基因编辑向肿瘤微环境（TME）导入免疫刺激分子，以此进一步放大抗肿瘤效果。

胸腺五肽（TP5）是一种人工合成五肽，对应胸腺生成素 II 第 32-36 位氨基酸残基（精氨酸-赖氨酸-天冬氨酸-缬氨酸-酪氨酸，Arg-Lys-Asp-Val-Tyr）。凭借良好的免疫调节活性与较低的细胞毒性，TP5 已在临床上用于免疫缺陷病、恶性肿瘤及感染性疾病患者的辅助治疗。已有多项研究证实，TP5 可结合 T 细胞特异性受体，提升细胞内 cAMP 与 GMP 水平，促进 T 细胞分化，进而启动一系列胞内信号反应，实现免疫功能调控。基于上述背景，已经临床获批的免疫调节剂 TP5，有望成为提升溶瘤病毒抗肿瘤效果的理想联用药物。

本研究利用多种小鼠模型，证实腺病毒（ADV）联合胸腺五肽（TP5）具备优异的抗肿瘤效果。与对照组相比，ADV+TP5 联合方案抗肿瘤疗效显著提升；在 H22 肿瘤模型中，该组合甚至可实现肿瘤完全消退，并诱导产生肿瘤特异性免疫记忆。为最大化 ADV 联合 TP5 的抗肿瘤效果，同时降低频繁给药带来的用药负担，研究团队构建了可表达 TP5（RKDVY）的重组腺病毒 ADV-TP5，该重组病毒完整复现了 ADV 与 TP5 药物联用的全部抗肿瘤优势。细胞抗体清除实验结果表明：清除巨噬细胞、CD8⁺ T 细胞，或同时清除两类细胞，均会削弱 ADV-TP5 的治疗效果；两种免疫细胞在抗肿瘤过程中呈互补作用，并非完全独立发挥功能，敲除其中任意一类细胞，就足以显著破坏整体治疗机制。流式细胞检测结果显示，ADV-TP5 能够有效重编程肿瘤相关巨噬细胞、激活 CD8⁺ T 细胞，增强 T 细胞的抗肿瘤活性，将肿瘤微环境重塑为更利于抗肿瘤免疫的状态。

ADV-TP5 在 PBMC 人源化 CDX 模型（三阴性乳腺癌、肝细胞癌）以及 PBMC 人源化 PDX 模型（三阴性乳腺癌）中均展现出强大的抗肿瘤活性，充分体现该方案的临床转化潜力。值得注意的是，TP5 对溶瘤病毒的增效作用并不局限于腺病毒，它与单纯疱疹病毒（HSV）、痘苗病毒（VV）等多种溶瘤病毒联合使用，均可诱导有效的抗肿瘤免疫应答。

图：TP5 通过调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和 CD8⁺ T 细胞增强溶瘤病毒疗法的机制示意图

科研启发：由于 TP5 已在全球多个国家获批临床免疫调节剂，本研究为溶瘤病毒联合治疗提供极具临床转化前景的新策略，同时开发出一款具备应用潜力的重组溶瘤腺病毒，用于肿瘤治疗。

济南微生态生物医学省实验室江春平教授、吴俊华教授、顾晓松院士为本论文共同通讯作者。该研究得到山东省重点研发计划（2025CXPT176）、山东省自然科学基金（ZR2025MS1306）、国家自然科学基金（81972888、82272819）、济南微生态生物医学省实验室科研项目（JNL-2025008B、JNL-2025009B、JNL-2025011B、JNL-2025010B、JNL-2025012B、JNL-2023017D）、山东省实验室项目（SYS202202）、江苏省重点研发计划（BE2022840）的资助。