济南实验室顾晓松院士、江春平教授及吴俊华教授团队在《Experimental Hematology & Oncology》上发表综述：利用多模态肿瘤免疫疗法增强溶瘤病毒的治疗效果

近期，济南实验室顾晓松院士、实验室副主任江春平教授及PI吴俊华教授概括近年来增效溶瘤病毒（OVs）的新兴策略，重点阐述联合策略在溶瘤病毒肿瘤免疫治疗中的核心地位，并展望该疗法临床转化的未来研究方向。该研究论文以“Leveraging multimodal cancer immunotherapy to amplify the efficacy of oncolytic viruses”在《Experimental Hematology & Oncology》（Q1，IF：17.5）发表。文章由南京大学医学院附属鼓楼医院联合济南微生态生物医学省实验室等单位共同完成，南京大学博士生蔡奇应为该论文第一作者。 

在19世纪，临床上发现细菌、病毒感染可引起肿瘤自发消退，相关发现推动抗肿瘤微生物疗法的探索，为溶瘤病毒疗法奠定早期理论基础。如今，基因工程改造、人工智能与多组学的技术革新极大提升了溶瘤病毒治疗方案的精准度、安全性与临床疗效。本综述系统阐释溶瘤病毒如何与多模态免疫疗法协同增效，创新性地将人工智能辅助病毒设计、肿瘤血管正常化、菌群-免疫轴调控整合至统一研究框架，并系统解析溶瘤病毒与四大类主流免疫疗法的协同作用机制。

首先概括当前溶瘤病毒的多重抗肿瘤作用机制：（1）原位溶瘤触发全身性抗肿瘤免疫应答：OVs精准靶向肿瘤细胞并诱发免疫原性细胞死亡，招募树突状细胞（DC）等抗原提呈细胞浸润肿瘤组织，形成覆盖全身的抗肿瘤 T 细胞应答，建立长期免疫记忆。（2）依托多重递送策略规避病毒中和抗体干扰：通过病毒基因编辑、细胞载体递送、理化材料修饰等策略降低病毒免疫原性或遮蔽病毒抗原，解决系统给药易被抗体清除难题。（3）借助基因工程武装溶瘤病毒，主动重塑肿瘤微环境：给病毒搭载趋化因子、细胞因子等免疫基因，诱导巨噬细胞向抗肿瘤 M1 型极化，打破肿瘤免疫逃逸。（4）诱导长效抗肿瘤免疫与免疫记忆。（5）克服溶瘤病毒诱发的代偿性免疫抑制：目前有研究表明，编码胸腺肽α1、弹性蛋白酶、猪胰弹性蛋白酶的重组腺病毒可逆转溶瘤病毒引起的巨噬细胞 M2 极化。（6）双向调控肿瘤血管：OVs既能破坏肿瘤供血血管，也能推动血管正常化、缓解缺氧。（7）肠道菌群调控溶瘤病毒全身疗效：肠道菌群是调控溶瘤病毒疗效的全身性核心因素，通过代谢产物、模式识别受体远距离调控肿瘤血管与免疫微环境。（8）人工智能优化溶瘤病毒全流程研发：建模优化病毒设计与治疗方案，借助多组学、仿真模型能精准优化病毒改造与联合给药策略，全面提升溶瘤疗法临床价值。

随后，该综述系统解析溶瘤病毒与四大类主流免疫疗法的协同抗瘤,主要包括：（1）溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂（ICIs），以CTLA-4和PD-1/PD-L1等成熟靶点为代表，同时TIM-3、LAG-3、TIGIT、VISTA等新兴免疫检查点不断拓展联合治疗策略；（2）协同 CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK 等过继细胞疗法，借助病毒诱导趋化因子释放促进免疫细胞瘤内浸润，同时可将免疫细胞作为病毒递送载体，解决实体瘤细胞治疗浸润差、T 细胞耗竭等核心难题；（3）溶瘤病毒联合肿瘤疫苗协同抗肿瘤，肿瘤疫苗递送肿瘤特异性抗原，激活特异性 T 细胞、建立长期免疫记忆；（4）联用小分子免疫调节剂增效溶瘤病毒，包含天然植物提取物与 JAK、HDAC 等靶向抑制剂，多通路调控免疫、抑制肿瘤抗病毒防御通路。

科研启发：本综述提出多模态联合免疫方案有效突破溶瘤病毒单药短板，为实体瘤治疗开辟新思路。后续可依托 AI 多组学工具实现患者个体化方案设计，同步推进多功能重组病毒开发，结合菌群调控、血管正常化策略，持续优化联合给药时序与剂量，加速各类组合疗法的临床转化，攻克肿瘤免疫逃逸难题。

济南微生态生物医学省实验室吴俊华教授、江春平教授和南京大学李武军为共同通讯作者。该研究得到了山东省重点研发计划（2025CXPT176）、山东省自然科学基金（ZR2025MS1306）、国家自然科学基金（82272819和81972888）、济南微生态生物医学省实验室科研项目（JNL-2025008B, JNL2025009B, JNL-2025011B, JNL-2025010B, JNL-2025012B, JNL-2023017D）、山东省省级实验室项目（SYS202202）以及江苏省基础研究与开发计划（BE2022840）支持。

供稿人：辛其蕾