济南实验室顾晓松院士、江春平及吴俊华教授团队在《Cell Reports Medicine》发表溶瘤病毒控制肿瘤术后复发重要成果
近日，济南实验室顾晓松院士、实验室副主任江春平教授及PI吴俊华教授团队以“In situ extended immune activation instantly after tumor resection by oncolytic virus controls postoperative tumor recurrence”为题在《Cell Reports Medicine》杂志发表重要成果。团队针对溶瘤病毒始于术中的原位延续性激活抗肿瘤免疫用于控制肿瘤术后复发效果进行了深入研究。
肿瘤是威胁人类健康和生命的重大疾病。对于有机会接受手术的患者来说，切除肿瘤病灶通常是首选治疗方法。但是术后复发是需要解决的最大挑战之一。伤口愈合过程及相关的炎症也会导致肿瘤术后复发。目前，化疗和放疗在临床上常用于控制术后复发，但在某些情况下，这些方法往往具有较强的毒副作用。因此，迫切需要安全有效的治疗方法来控制肿瘤术后复发。
肿瘤术后复发的原因主要由局部肿瘤微浸润和循环肿瘤细胞引起，它们不仅以多种方式抑制先天免疫反应，还促进肿瘤细胞从浸润的免疫效应细胞中逃逸。此外，伤口愈合过程及相关的炎症可导致手术局部区域出现免疫抑制微环境，随后出现全身免疫抑制状态，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸并等待复发。癌症免疫治疗近些年迅速发展，在这些方法或药物中，有些能够消除肿瘤细胞的免疫逃逸并直接诱导抗肿瘤免疫；其中一些方法在控制肿瘤术后复发和转移方面具有潜在价值。因此，肿瘤免疫疗法在预防术后复发方面应具有巨大的潜在应用价值。
系统给药的免疫疗法，如免疫检查点抑制剂、CAR-T，或CAR-NK细胞疗法，主要用于实现全身长期有效的免疫监视。研究表明，瘤内免疫治疗比全身治疗更安全，有时效果也更好。在肿瘤部位进行局部集中治疗可以打破局部免疫耐受，诱导全身抗肿瘤免疫，同时避免严重副作用。因此，原位免疫激活是肿瘤免疫治疗和预防术后复发的一种很有前景的策略。另一个重要的点是伤口愈合和炎症在肿瘤切除的瞬间就开始了。因此，为了有效控制术后复发，应尽早诱导免疫激活。此外，术后伤口愈合并非短时间过程。因此，最理想的方式是能够在术后即刻实施原位免疫调节并维持一定时间。
溶瘤病毒疗法是癌症免疫疗法中一个极具前景的分支，其利用的是具有抗肿瘤作用的病毒，这些病毒能够选择性地在肿瘤组织中复制并将其溶解，同时不损害正常组织。除了对肿瘤细胞产生直接的溶瘤作用外，溶瘤病毒还能够诱导全身性的抗肿瘤免疫反应，从而将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。这一结果提高了肿瘤对其他治疗方式的敏感性，从而为协同抗肿瘤策略提供了机会。在所有类型的溶瘤病毒中，腺病毒、单纯疱疹病毒和痘苗病毒是过去十年中在临床试验中被广泛研究的三种溶瘤病毒，表明它们在未来应用方面具有潜力。
在本研究中，团队实现了溶瘤病毒（腺病毒adv、单纯疱疹病毒HSV或痘苗病毒VV）始于术中的在手术原位的持续释放。在乳腺癌原位小鼠模型中，肿瘤切除后立即原位植入adv@Nap gel可以持续性激活抗肿瘤免疫，控制肿瘤术后复发。此外，团队还将这一概念扩展到其他类型的病毒载体（包括HSV和VV），并在人源化小鼠肿瘤模型中验证了相关的结果。这些发现为控制肿瘤术后复发的方法的开发提供了重要的治疗策略和理论基础。
团队首先评估了Ⅴ型溶瘤腺病毒（adv）的免疫活化能力，在4T1乳腺癌模型中，单次瘤内注射便使肿瘤和脾脏内CD8+ T细胞、杀伤性CD8+ T（IFN-γ+/GZMB+）及中央记忆性CD8+ T细胞显著增多，为后续预防术后复发奠定了免疫基础。
为了解决在肿瘤组织被移除后溶瘤病毒原位治疗不可行的问题，团队采用了能够在体内实现局部药物输送的自组装多肽水凝胶系统（NapGFFYK hydrogel），该系统保证了水凝胶基质随时间逐渐降解而实现溶瘤病毒的原位持续释放。adv@Nap gel的机械稳定性对于其作为病毒载体的应用至关重要。流变学特性的检测证明adv@Nap gel可在体外或体内持续保持机械稳定性。PCR及TCID50证明adv@Nap gel可在体外或体内持续释放adv，并维持病毒的感染活性。
在4T1乳腺癌术后复发模型中，始于术中原位放置adv@Nap gel可以显著抑制肿瘤复发与转移，延长小鼠生存期；延迟7天给药或改用皮下/静脉途径均显著削弱疗效，强调了“术中即时+原位”对控制肿瘤术后复发的关键性。
从adv@Nap gel持续释放的adv可迅速激活pDC等先天免疫，诱导I型干扰素（IFN-α/β）通路；随后CD4+/CD8+ T细胞、中央记忆T细胞和抗原特异性细胞毒性T细胞持续扩增，免疫记忆维持约4周，且可抵抗4T1再挑战。
HSV@Nap gel或VV@Nap gel同样可以显著抑制肿瘤术后复发。B16F10黑色素瘤模型亦获一致结论，提示该递送平台适用于多种溶瘤病毒。
在MDA-MB-231构建的人源化三阴性乳腺癌模型中，adv@Nap gel可以显著提升人源CD8+ T细胞活化及IFN-α/β水平，延长生存期，且无显著毒性，为后续临床转化提供了有力依据。
科研启发：免疫治疗的及时性和手术原位持续的抗肿瘤免疫激活对肿瘤切除术的预后有着显著的影响，该研究为临床应用免疫疗法来管理术后复发提供了理论依据，为临床控制术后复发提供了一个重要的治疗选择。
该研究得到了山东省自然科学基金（编号ZR2025MS1306）、山东省实验室项目（编号SYS202202）、国家自然科学基金（编号81972888，82272819）、济南微生态生物医学省实验室科研项目（编号JNL-2025008B，JNL-2025009B，JNL-2025011B，JNL-2025010B，JNL2025012B，JNL-2023017D）和省重点研发计划（编号BE2022840）的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102399
